Большая часть территории Самцхе-Са­атабаго была захвачена османами, но борьба с ними продолжалась. Атабаг Манучар II пытался воспользоваться противоречиями между Ираном и Турцией и с помощью Ирана изгнать османов. С этой целью в 1605 году Манучар вел переговоры с иранским шахом Аббасом I. Шах сам стремился завоевать всю Самцхе-Саатабаго, и видя, что союз с Манучаром ему наруку, он пообещал ему помочь.

После смерти Манучара борьбу с османами возглавила его жена, дочь Симона I – Елена. Во время Ирано-турецкой войны ей удалось с помощью картлийского войска взять Ахалцих (в этой борьбе участвовали и кызылбаши). Шах-Аббас признал атабагом Самцхе сына Манучара – Манучара III. На данном этапе шах удовлетворился вассальной зависимостью атабага и не проявлял своих истинных намерений. Главной задачей шаха было убедить атабага и все население княжества в своем лояльном к нему отноше­нии. К сожалению, грузины не смогли сохра­нить за собой Ахалцих – османы вновь заняли его.

Картли и Кахети, сами занятые ожес­точенной борьбой с кызылбашами, не могли оказать помощь Самцхе. Следует отметить, что некоторые грузинские политики (Тейму­раз I) собирались использовать османов для борьбы с кызылбашами. Османы умело пользовались этим, а Иран не собирался отказываться от Самцхе. В 20-ых годах XVII века иранцы заняли Ахалцих. Шах поставил здесь своего наместника, который тотчас приступил к окызылбашиванию населения. Ясно было, что истинные намерения Ирана и Турции по отношению к Грузии ничем не отличались друг от друга. Примечательно, что и Иран, и Турция стремились захватить именно Самцхе и Ахалцих. Остальные части Месхети: Тао, Кларджети, Шавшети, Кола, Артаани уже давно были завоеваны Турцией. Этим было обусловлено участие самцхийского атабага Манучара III в битве против кызыл­башей при Марабде (1625). До этого Ману­чар собирался с помощью кызылбашей выс­тупить против османов.

После Марабдинской битвы и уничто­жения кызылбашей в Ксанском ущелье, Георгий Саакадзе перешел в Самцхе. В 1625 году в Ас­пин­дзской битве он разбил иранцев и взял зна­чителные крепости – Ацкур­скую и Хер­твисскую. После этого иранцы сами покинули Ахал­цих. Георгий Саакадзе обра­тился за помощью к турец­кому султану Мураду IV, который пообещал ему по­мощь, но на деле ничего не сделал. Османы в тот момент вели бои за взятие Багдада. Султана устраивало, чтобы иранцы прислали свое войс­ко в Грузию, так как это облег­чало османам борьбу. Поэто­му султан советовал Георгию продолжить борьбу. Георгий вскоре покинул Сам­цхе и вернулся в Картли.

Манучар III был вынуж­ден явиться к султану и изъ­явить ему свою покор­ность. Султан был бы рад иметь в его лице союзника в войне с Ираном. Поэтому он на сей раз пошел на «уступки» и утвердил Манучара атабагом, не потребовав от него отречения от христианства. На обратном пути к Самцхе Манучар был отравлен своим дядей. Османы воспользовались создавшейся ситуа­цией и в 1628 году Чилдырским (Ахалцих­ским) пашой назначили омусульманившегося дядю Ману­чара Сафара-пашу.

В 1639 году между Ираном и Турцией был заключен договор, согласно которому все княжество Самцхе-Саатабаго осталось за Турцией. Таким образом, Грузия потеряла третью часть своей территории. Судьба грузин Самцхе-Саатабаго зависела только от них самих, так как помощи ждать было неоткуда. Оставшись один на один с врагом, самцхийцы вынуждены были либо покинуть Самцхе, либо омусульманиться. Лишь определенная часть самцхийского населения сохранила свою православную веру. К этому периоду отно­сится распрос­транение католичества в Сам­цхе-Саатабаго. Османы католиков притес­няли меньше, чем православных. Поэтому часть самцхийцев мусульманству предпочла като­лическую веру.

Грузии не удалось вернуть себе свои исконно грузинские земли Самцхе-Саата­баго. Тем не менее грузины не прекращали борьбу против османского владычества.